过渡金属催化羰基化合物的不对称α-芳基化反应是构建具有光学活性的α-芳基羰基类化合物最为重要的途径,自Buchwald, Hartwig和Miura小组在此领域做出开创性工作之后,不同类型的羰基化合物与芳基卤代物的不对称交叉偶联反应得到了重视和发展。然而,由于苄位α-氢酸性较强导致碱性条件下的消旋化,这类反应多局限于构建季碳中心。化学家们也发展了一些催化不对称芳基化的方法来构建具有苄位手性叔碳中心的羰基化合物,但这些反应多需要使用α-卤代羰基化合物或者制备好的烯醇硅醚。因此,从原子经济性的角度来说,实现芳基卤代物与羰基化合物苄位碳氢的直接不对称交叉偶联反应更具吸引力,当然,也更具挑战性。
近些年来,协同催化已经被成功应用于一系列不对称化学转化中,尤其是钯/烯胺催化体系,已被广泛应用于不对称烯丙位烷基化反应。浙江工业大学的贾义霞小组提出能否利用该体系实现芳基卤代物与羰基化合物苄位碳氢的直接不对称交叉偶联。首先,脯氨酸与羰基化合物脱水异构化形成烯胺中间体,随后发生Heck反应实现偶联,最后异构化、水解得到目标产物。
基于以上设计思路,贾小组经过探索后成功实现该反应,以醋酸钯和L-脯氨酸为催化剂成功实现了化合物1的分子内不对称α-芳基化/去对称化反应,以最高达99%的对映选择性得到了具有苄位手性叔碳中心的羰基化合物2。同时作者提出由于化合物2的结构比较刚性,使其消旋化难以发生。(J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5198.)