手性C2烷基化的吡啶是一类重要的结构骨架，它广泛存在于药物、农业化学和具有生物活性天然产物中。在过去的几十年中，这些化合物的高效合成方法的开发引起了科研工作者极大的兴趣。与传统的Minisci反应方法相比，过渡金属催化的吡啶与π-不饱和化合物的碳-氢键烷基化反应有着更好的原子和步骤经济性。然而，由于吡啶的强配位能力可能会抑制金属与手性配体的络合，这使得发展过渡金属催化的吡啶C2对映选择性烷基化依然存在巨大的挑战。

近期南开大学叶萌春课题组报道了一种通过手性膦氧锚定的镍-铝双金属催化剂，实现了吡啶与1,3-二烯的对映选择性C2-H烷基化。该反应的底物适用范围广泛，一些未取代的吡啶，以及C2,C3和C4取代的吡啶，甚至含吡啶结构的复杂生物活性分子均可发生反应。该反应最高可取的81％的产率和97％的ee值。这为合成手性C2烷基化的吡啶衍生物提供了高效便捷的方法。

    作者通过实验研究和DFT计算，提出如下可能的反应机理：底物吡啶1a与催化剂配位得到中间体IM1，接着再与底物1,3-二烯2a配位得到中间体IM2，随后经过C-H键活化生成镍-氢物种再插入烯烃中得到η¹型烯丙基镍中间体IM3，进一步异构化得到η³-烯丙基镍中间体IM4，然后发生还原消除得到中间体IM5，最后催化剂解离即可得到目标产物3a。

Reference: Li, J.-F.;Huang, G.*; Ye, M.* Enantioselective C2-H Alkylation of Pyridines with 1,3-Dienes via Ni-Al Bimetallic Catalysis. J. Am. Chem. Soc. 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c09306. (推荐人：王高伟；检查人：李翔)