环状β-内酰胺是重要的结构单元,广泛存在于生物活性分子和天然产物的核心结构中。双C−H键活化是快速构建环状化合物的一条有力途径。近年来,烷基芳烃的苄位单C−H键的催化官能化已经取得了重大进展。然而,苄位双C−H键活化的报道相对稀少,尤其在同一个碳原子上通过双C−H键活化实现的环化反应几乎是未知的。黄汉民课题组近期的研究表明,在碱和CO的存在下,合适的酰基钯物种可以产生钯-烯酮络合物或其等价物,这使得通过苄位双C−H键羰基化合成β-内酰胺成为可能。
基于此,黄汉民课题组报道了烷基芳烃与亚胺的羰基化形式环加成反应,该反应经历了同一个碳原子上的两次苄位C−H键活化,从容易获得的烷基芳烃和亚胺直接合成β-内酰胺。该方法具有良好官能团兼容性。此外,作者通过该方法成功合成了降胆固醇试剂。
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基于机理实验以及文献调研,作者提出了如下可能机理:首先,DTBP均裂产生两个烷氧自由基,其中一个烷氧自由基攫取苄位氢原子,产生苄基自由基。另外,在膦配体存在下,Pd(0)与两个自由基的依次发生氧化得到苄基钯II物种。随后,CO插入产生酰基钯物种III。或者,苄基自由基被CO捕获产生苯乙酰基自由基VII,再与tBuOPd(I)反应也能产生酰基钯物种III。在抗衡阴离子tBuO- 或碱PMP的作用下酰基钯物种III断裂第二个C−H键,并释放出烯酮-钯络合物IV或其等价物。接着,亚胺与中间体IV发生亲核加成得到两性离子中间体V或VI,最后关环得到产物β-内酰胺并释放出Pd(0)物种,完成催化循环。
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Reference: Ding, Y.; Wu, J.; Huang, H.* Carbonylative Formal Cycloaddition between Alkylarenes and Aldimines Enabled by Palladium-Catalyzed Double C-H Bond Activation. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4982. (推荐人:刘丽霞,检查人:王高伟)