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钯催化卤代芳烃与肼的偶联反应

发布时间:2020-12-05  栏目类别:特色文章

 

芳香肼类化合物是合成含氮杂环化合物的重要中间体,而含氮杂环化合物在药物及农药中有着广泛的应用。芳香肼类化合物通常由苯胺的重氮化反应、再经金属锡或偏亚硫酸氢盐还原生成,该合成步骤会产生很多易爆的重氮中间体化合物和大量盐类废弃物。除此之外,对肼进行亲核取代也可以产生芳香肼,但这种反应往往受限于含有强吸电子基团的芳香化合物,或是具有亲电性的杂环芳香化合物。因此发展一种普适的、经济性的芳香肼类合成方法是非常具有合成价值和工业意义的。

用钯催化的胺与芳基卤代物的偶联是一种制备芳香胺的有效手段。然而,肼与芳基卤代物的偶联则很少被人们研究。这是由于肼是一种强还原剂,可以将二价钯物种还原为无活性的钯黑,因此钯催化肼偶联反应十分困难。不仅如此,含有多个N-H键的肼可以发生多次偶联。尽管之前StradiottoBuchwald课题组已经报道了肼与芳基卤代物的偶联,但这些反应往往需要叔丁醇钠作碱,且需要高的催化剂用量(1-20 mol%)。这样的反应条件并不适用于简单芳香肼类化合物的合成。相对来说,为了使该类型反应更具实用性,必须使用更低的催化剂用量,使用水合肼作为原料,且使用例如氢氧化物或碳酸盐等简单的碱来进行。在此之前,有过使用铜催化肼的C-N偶联反应的报道,但也只报道了两个体系,并且均不能使用氯代芳烃这一商业易得且廉价的原料。

在此基础上,加州大学伯克利分校的Hartwig教授报道了钯催化的氯代芳烃和溴代芳烃与水合肼的偶联反应,使用CyPF-tBu作为配体,以较低的催化剂用量 (100 ppm-1 mol%)和廉价的氢氧化钾作碱,成功的实现了芳香肼类化合物的合成。

作者对具体的反应机理进行了详细的探究,如下图所示,反应机理中包括了由氯化芳基钯和氢氧化物络合物组成的不寻常的催化剂休息态。对肼中间体的生成和研究表明,反应的决速步骤是氯化芳基钯络合物与肼、碱产生水和芳基钯肼络合物。在主要的催化循环中,零价钯首先与芳基卤代物发生氧化加成,接着与肼发生配位,该络合物在碱的作用下脱去一分子氯化氢,进一步通过还原消除得到肼与芳基卤代物的偶联产物芳香肼。而次要的催化循环中,发生氧化加成后的二价钯物种与碱的氢氧根负离子发生配体交换,生成一分子氯化钾,接着与肼配位后脱水再发生还原消除得到目标产物。(DOI: 10.1002/anie.202011161) (推荐人:牛童,检查人:李翔)

 

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