甲基官能团可以调节药物分子的溶解度、亲水性和构象，而被称为“神奇的甲基效应”，并且许多小分子药物中至少含有一个甲基。尤其2,6-二甲基化的芳烃是许多药物和生物活性分子中必不可少的基序。因此，发展简便有效的甲基化方法是有机合成的长期目标。目前，传统方法主要基于亲核取代和过渡金属催化的甲基化反应，并已取得了快速的发展。值得注意的是，直接C-H键甲基化正日益成为人们所希望的方法。这种方法不仅为引入甲基提供了新的策略，而且更重要的是允许在后期对生物活性分子进行直接甲基化。当前过渡金属催化的C-H键甲基化反应主要依赖于导向基团的使用。然而，在芳基的C-H键活化中，C-H键被甲基化需要邻位具有导向基团，这限制了底物的范围(Fig.1a)。一个例外的例子是Yu小组报道的间位C-H键甲基化。尽管已经开发出无螯合物辅助的C-H键甲基化反应，但反应仅限于含有杂芳烃C-H键。另一方面，尽管可获得各种甲基化试剂，但仍希望开发低成本和环境友好的试剂。碳酸二甲酯(DMC)无疑是理想的甲基化试剂，因为它价格便宜、易于处理且对环境友好。然而，DMC作为甲基化试剂，仅用于亲核取代反应，还没有应用于过渡金属催化的交叉偶联反应或C-H甲基化反应中。在这里，作者报道了钯催化邻位取代碘代芳烃的本位和间位双甲基化反应。当反应中使用碳酸钾作碱时，碘代芳烃在碘代基团的本位和间位被二甲基化。当使用醋酸钾作碱时，发生了第三次C-H键活化和C(sp3)-C(sp3)键偶联。本篇文章作者以化合物1为原料，碳酸二甲酯作为甲基化试剂，金属钯作为催化剂，进行了底物范围的考察，共拓展了63个例子，反应产率最高达90% (Fig.1b)。
最后，作者基于先前的实验研究提出了可能的催化循环：首先零价钯与邻碘苯甲醚进行氧化加成得到中间体A，接着进行分子内C-H键活化得到中间体B，然后中间体B与甲基化试剂进行氧化加成得到四价钯中间体C，经还原消除得到中间体D，紧接着进行一次分子内C-H键活化得到中间体E，再与甲基化试剂进行氧化加成得到中间体F，随后发生还原消除得到关键中间体G。此时，当反应中使用碳酸钾作碱时，中间体G进行质子解得到产物J。当使用醋酸钾作碱时，中间体G再次发生C-H键活化得到中间体H，最后发生还原消除得到产物I，完成催化循环。(J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 4524) (推荐人：李翔 检查人：朱周豪)
